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單一突變對自閉癥相關基因產生重大影響

Neuron的一項新研究提供了線索,為什么自閉癥譜系障礙(ASD)在男孩中比在女孩中更常見。美國國立衛生研究院的科學家發現,與自閉癥癥狀相關的NLGN4基因中的單個氨基酸變化在某些情況下可能會導致這種差異。這項研究是在美國國立衛生研究院國家神經疾病和中風研究所(NINDS)進行的。

由NINDS的神經科學家Katherine Roche博士領導的研究人員比較了兩個NLGN4基因(一個位于X染色體上,一個位于Y染色體上),這對于建立和維持突觸(神經元之間的通訊點)非常重要。

我們體內的每個細胞都包含兩個性染色體。雌性有兩個X染色體。雄性有1條X和1條Y染色體。迄今為止,人們一直認為,編碼97%相同的蛋白質的NLGN4X和NLGN4Y基因在神經元中的功能相同。

但是,羅氏博士和她的同事們使用了包括生物化學,分子生物學和成像工具在內的各種先進技術,發現由這些基因編碼的蛋白質顯示出不同的功能。NLGN4Y蛋白移動到腦細胞中的細胞表面的能力較弱,因此無法裝配和維持突觸,從而使神經元難以相互傳遞信號。當研究人員修復了盤中細胞中的錯誤后,他們恢復了其大部分正確功能。

該研究的第一作者,羅氏博士實驗室的前任研究生Thien A. Nguyen博士說:“我們確實需要更仔細地研究NLGN4X和NLGN4Y。”“ NLGN4X的突變可能導致大腦功能廣泛而潛在地非常嚴重的影響,而NLGNY的作用仍不清楚。”

Roche博士的團隊發現NLGN4Y的問題是由于單個氨基酸引起的。研究人員還發現,NLGN4X中該氨基酸周圍的區域對人群中的突變敏感。在該地區的ASD和智障人士中發現了許多變體,這些突變導致NLGN4X的功能缺陷與NLGN4Y難以區分。

在女性中,當NLGN4X基因之一具有突變時,另一個通常可以補償。但是,在男性中,當NLGN4X發生突變時可能會發生疾病,因為NLGN4Y沒有補償。

當前的研究表明,如果NLGN4X中存在突變,則NLGN4Y無法取代,因為它是功能不同的蛋白質。如果突變發生在影響蛋白質水平的NLGN4X區域,則可能導致自閉癥相關癥狀,包括智力缺陷。NLGN4Y無法補償NLGN4X中的突變可能有助于解釋為什么只有一個X染色體的男性比女性更容易發生與NLGN4X相關的ASD。

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